罕见病治疗再添新突破 澳门**大湾区医疗创新​

罕见病治疗领域再传重磅消息：美国FDA 于 2023年11 月 9 日批准全球**重组 ADAMTS13 蛋白药物用于先天性血栓性血小板减少性紫癜（cTTP）患者的预防与按需治疗。紧随其后，澳门镜湖医院宣布公佈澳门首例 cTTP 个案，并成为粤港澳大湾区**引入该酶替代疗法（ERT）的地区，为罕见病患者带来 “国际新药、本地可及” 的治疗新希望。

（(左)澳门镜湖医院李静儿科副主任、儿科副主任顾问医生；潘宝全院长助理；张振荣副院长；李鹏斌院长；黎启盛副院长；陈彦儿科副主任顾问医生）

澳门首例个案确诊 14 岁患儿将迎来新疗法

澳门镜湖医院此次公佈的 cTTP 个案为 14 岁 2 月男性患儿。患儿出生 25 小时即出现皮肤黄染加重，实验室检查显示血小板仅 13.9×10^9/L（正常参考值 100-300×10^9/L），间接胆红素达 423.6 umol/L，经换血治疗与双面光疗后症状缓解。此后 14 年间，患儿因感染等诱因 7 次入院，2017 年外周血涂片发现较多破碎红细胞，外送检查结果显示ADAMTS13 酶活性<5>

疾病认知：罕见致命血液病 5% 病例为先天性

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）每 100 万人中仅 2 至 6 人发病，是危及生命的罕见血液疾病。其中先天性 TTP（cTTP）占比 5%，由 ADAMTS13 基因突变导致，呈常染色体隐性遗传，新生儿期即可发病，感染为最常见诱因（占 30% 至 40%）。

（澳门镜湖医院儿科陈彦副主任顾问医生）

澳门镜湖医院儿科陈彦副主任顾问医生解释，cTTP 的核心病理机制是 ADAMTS13 酶活性缺乏 —— 该酶如同 “剪刀”，负责切割血液中极具黏性的超大血管性血友病因子（vWF）多聚体，防止不必要的血栓形成。当酶活性不足时，vWF 多聚体大量积累，引发血小板过度聚集，导致全身微血管血栓、血小板消耗及红血球破坏，进而出现出血、贫血、神经症状、肾损伤等并发症。cTTP 急性发作若未治疗，死亡率可高达 90%，远期还可能引发终末期肾病、中风等严重后果。

透过 ADAMTS13 活性检查及基因检测确诊

陈彦医生介绍，儿童 cTTP 诊断标准包括：具 TTP 临床表现，常有微血管病性溶血性贫血（MAHA）和血小板减少；典型的血细胞变化及血生化改变；血浆 ADAMTS13 活性持续显著降低（低于 10%）；抗ADAMTS13抗体阴性，ADAMTS13 基因检测发现存在等位基因突变的病理性纯合子或复合杂合子可确诊。

常用检查方法包括：血常规及血涂片检查（不同程度贫血，外周血涂片可见破碎红细胞大于 1%，网织红细胞比例大多增高；血小板计数显著降低，多低于 20×10^9/L，且动态下降显著）；溶血相关检查（红细胞直接抗人球蛋白试验阴性，血浆游离血红蛋白增加、血清结合珠蛋白下降）；血生化检查（血胆红素升高，以间接胆红素升高为主；血清乳酸脱氢酶 LDH 明显升高；血尿素氮及肌酐不同程度升高）；ADAMTS13 活性检查（血浆 ADAMTS13 活性显著降低低于 10%；iTTP 患者检出遏制物或 IgG 抗体，cTTP 患者不存在，血样宜在血浆置换前留取）；ADAMTS13 基因检测（对疑似 cTTP 患者进行突变检测，有助确诊及遗传咨询）。

预防性或按需酶替代疗法（ERT）助患者稳定 ADAMTS13 酶水平

传统上，要治疗 cTTP个案，主要透过血浆输注治疗：医生会按需治疗用新鲜冰冻血浆（FFP）输注补充外源ADAMTS13 酶，直至血小板恢复正常; 预防性治疗 FFP 10至15mg/（kg·d），输注后 ADAMTS13在5至10日内回基线，间隔每1至3周一次，反复输注需注意输血相关疾病传播风险不过，值得留意的是，输注替代治疗虽提升生存机会，但频繁输注增加感染风险，且无法提供稳定酶水平。

新的预防性或按需酶替代疗法（ERT）使用重组 ADAMTS13 蛋白（rADAMTS13），特异性补充 cTTP 患者血浆中 ADAMTS13 活性，调控 vWF 代谢，减少或消除血小板微血栓形成，降低急性 / 亚急性 TTP 事件及相关临床表现风险。rADAMTS13 是 ADAMTS13 酶的纯化重组形式，美国食品和药物管理局及欧盟委员会批准为**且单独一种 cTTP 药物，适用于成人和儿童患者。

陈彦医生引述国际研究数据显示，阿帕达酶 α（rADAMTS13）在预防性治疗中，相较标准疗法显著降低 TTP 表现发生率，尤其是血小板减少及综合表现。研究发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），显示阿帕达酶 α 提供更稳定的 ADAMTS13 活性（约 100% 正常水平），有效减少 TTP 相关症状。数据包括：血小板减少症最小二乘均值年化发生率（95% CI）标准疗法为估计比率（95% CI），rADAMTS13 更好；肌酐水平升高、腹痛、复合 TTP 表现、LDH 水平升高、神经症状、预设 TTP 表现、其他 TTP 表现及探索性表现均显示 rADAMTS13 优势。

关于使用方法方面，新的预防性或按需酶替代疗法（ERT）为静脉注射：预防性治疗每次 40 IU/kg，每隔一周一次，根据临床反应可调整至每周一次；急性发作按需治疗第一天 40 IU/kg，第二天 20 IU/kg，第三天及后续 15 IU/kg 每日一次，直至症状缓解两天后。优势包括方便、提供稳定酶水平、相对感染风险较低。

澳门为大湾区**引入 ADAMTS13 ERT 治疗法地区，注射用阿帕达酶 α 是全球**重组 ADAMTS13 蛋白治疗 cTTP，该药已在美国、日本及欧洲等地获上市许可，用于儿童和成人 cTTP 患者的按需或预防治疗。