异位ACTH综合征的病因是什么

　　异位ACTH综合征病因不明，多见于APUD瘤，如燕麦细胞支气管肺癌(约占半数)，不同部位的类癌，还有胰岛癌，甲状腺髓样癌，嗜铬细胞瘤，神经母细胞，黑色素瘤等，非APUD瘤，如肺腺癌，鳞状细胞癌，肝癌也可引起。

　　异位ACTH综合征的病因分析：

　　肿瘤异位激素分泌的机制主要有两方面，一是肿瘤的发生机制，二是肿瘤发生后肿瘤细胞异常分泌激素的机制。同样，异位ACTH的机制研究亦不外乎此两方面。

　　对肿瘤发生机制进行研究。利用基因芯片技术，建立了导致异位ACTH综合征的胸腺类组织与正常胸腺组织的差异基因表达谱。结果显示，403个基因在异位ACTH 综合征的胸腺类癌组织中高表达，394个基因表达2倍以上，其中23个基因与细胞分裂有关，51个基因表达5倍以上，其中与细胞分裂有关的基因1个，即PAK3。由此提示，引起异位ACTH综合征的胸腺类癌组织与正常胸腺组织存在多个差异表达的基因，PAK3可能参与了该胸腺类癌肿瘤的发生。应用逆转录-聚合酶链反应(RT - PCR)和免疫印记(Western Blot)方法均证实了PAK3在胸腺类癌组织的高表达。进一步研究发现，PAK3可以激活ERK1和ERK2，磷酸化ERK1和ERK2明显增多，后者可以促进细胞增生。

　　对胸腺类癌可异常分泌ACTH的机制进行研究。ACTH是由阿片-促黑素细胞-皮质素原( POMC)水解生成的。POMC基因位于染色体2p23，具有生物活性的mRNA长约1200bp。POMC的基因表达具有组织细胞特异性，生理情况下只有垂体和下丘脑的POMC基因能够在垂体特异性启动子作用下，编码具有生物活性的POMC蛋白质。而垂体外组织虽然存在POMC基因的转录生成mRNA长度为800 bp 的转录本，缺少信号肽序列，所以没有生物活性。垂体特异性的POMC启动子在垂体和下丘脑以外的组织被激活时，这些组织细胞便会分泌具有生物活性的POMC 相关蛋白， 从而发生异位ACTH综合征。

　　DNA修饰的改变只是基因转录的先决条件，基因的最终激活还是需要各种转录因子的协同作用。Tpit是目前惟一具有严格组织细胞特异性的POMC基因转录因子，只在垂体前叶分泌ACTH的细胞表达，也是在胸腺类癌组织和DMS-79细胞中惟一与POMC基因表达呈正相关的转录因子，提示Tpit不仅是垂体促肾上腺皮质细胞分化发育所必需的，可能也是胸腺类癌和小细胞肺癌向分泌ACTH方向发育所必需的。在垂体细胞中，Tpit可以协同Pitx1启动POMC基因的转录，但在胸腺类癌组织中均未发现Pitx1的表达，提示存在其他机制发挥启动作用。

　　特别提示：胸腺类癌组织POMC基因启动子DNA甲基化程度降低，为相关转录因子的结合提供了先决条件。Tpit等组织细胞特异性转录因子的表达等机制，使POMC启动子活化，激活POMC 基因转录，从而在垂体外产生ACTH。

2014-09-28 17:00:55