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男性不育症诊疗指南(三)
男性不育症诊疗指南(三)
1、染色体异常
从11个出版物的资料库统计男性不育患者9766人，染色体异常的发病率为5.8%[1]，其中性染色体异常4.2%，常染色体异常1.5%。与之相比较的是三个系列94465个新生男婴的染色体异常为0.38%，其中性染色体异常131人(0.14%)，常染色体异常232(0.25%)，这些精子参数很差的患者通过ICSI技术有可能获得做父亲的权利，这些患者ICSI治疗前应常规做核型检测。
男性不育症诊疗2、性染色体异常
克氏征是性染色体最常见的异常，新生儿的发病率为0.07%(66/9766)。成人克氏征患者有坚硬的小睾丸，里面生精细胞全部缺乏。临床表现从正常男性外表到男性性腺激素不足：毛发稀少、女性毛发分布，由于骨骺闭合延迟而至手臂和下肢变长。
在克氏征中雷氏细胞常常受损，睾酮水平可以正常或降低，E2水平正常或者升高，FSH升高，奇怪的是虽然T水平较低而性欲常正常，但随着年龄增加需补充雄激素。<<<<推荐阅读：男性不育的治疗费用
在克氏征嵌合体(46XY/47XXY)患者中有生精细胞存在和成熟精子产生，胚胎种植前FISH分析能证实有正常的胚胎。24XY精子在克氏征嵌合体患者中占0.9-2.1%，在克氏征患者中占1.36-25%，这显示有些47XXY细胞能进行减数分裂产生正常的精子。目前尚不清楚单倍体精子产生的机理，在一定情况下，有些47XXY男性生殖细胞能产生单倍体精子。
克氏征患者产生47XXY精子的概率增加，ICSI周期时应作PGD检查，如无条件，应行羊水检查核型。47XXY核型胚胎不应种植。
克氏征患者具有雄激素缺乏的风险，随着年龄的增大，需激素替代疗法。对那些进行睾丸活检取精术的克氏征应作长期的激素检测随访。
3、常染色体异常
当人们知道存在常染色体异常时仍然再三地寻求包括IVF/ICSI在内的生育治疗方法，对这些患者遗传学咨询是非常必要的。
当男性伴侣有常染色体异常时，应对这对夫妇进行遗传学指导，夫妇的愿望和将来孩子的情况常常是有冲突的，可能导致伦理抑制治疗。一般来说，最好的处理是接受患者的治疗并辅以遗传学咨询，提供他们有关遗传风险知识。[page]
4、遗传缺陷
1)X连锁遗传疾病和男性不育
男性有一条X染色体，X连锁的隐性异常在男性中成为显形异常，并传递给女儿而不是儿子。
2)Kallmann综合征
Kallmann综合征是不育症中最常见的X连锁遗传疾病，最多的形式为由XP22.3上的KALIG-1基因突变所致的X连锁的隐性遗传。少见的形式包括常染色体优势。
Kallmann综合征患者具有低促性腺激素性腺功能低下体征，还有其他临床体征，包括嗅觉丧失、脸部不对称、味觉灵敏、色盲、耳聋、睾丸下降不全(隐睾)和肾脏畸形。
男性不育症诊疗值得注意的是有些Kallmann综合征患者只有低促性腺激素性腺功能低下体征而没有其他临床表现，这些患者可成功地运用激素替代疗法治疗不育症。
3)雄激素不敏感：Renifenstein综合征
雄激素不敏感症首发于不育症较为少见，这是一种X连锁隐性遗传疾病，由于Xq11-12的雄激素受体基因缺乏所致，临床表现多样化，从完全女性化睾丸到正常表型的不育男性，尽管后者很少见。
在那些高雄激素、低精子数量的患者中寻找导致雄激素缺乏的结构基因，用基础配对分析技术没有发现异常。现在有几种新的雄激素受体突变正引起关注。所有的这些患者有明显的生殖器畸形，如尿道下裂。雄激素不敏感的不育男性常伴生殖器畸形.
4)他X疾病
一个个例报道：睾丸活检证实为生精阻滞的无精子症患者的外周血和皮肤纤维细胞中发现Xp假常染色体区域间隙性缺失，其他染色体检查均正常，包括Yq区域。另有一个个例报道两个无精子症男人伴有X假性缺失。
5)与男性不育无关的X连锁遗传疾病
有少数X连锁遗传疾病与男性不育无关，属隐性遗传，出现在男孩中，但跳跃几代遗传，因此家族史很重要。这些疾病包括：
视网膜黑色素瘤：人群发病率1/3000，可以隐性或显形，造成视力损害。
Hromie肉芽肿疾病：造成严重细菌和真菌感染
Menkes`综合症：X连锁隐性遗传病，干扰铜代谢与进展性神经症状有关
6)Y基因和男性不育
大量的有关Y微缺失的文献已报道，认为微缺失可能发生在已育人群中，但更多的发生中不育人群中。微缺失在Y染色体的三大区域(AZFa-b-c)发现，一些被报道的基因有RBM，DAZ，DEFRY，DBY，XXX等，报道最多的为AZFc区域的微缺失，位于DAZ基因中。但DAZ基因的缺失与是否存在生精功能障碍没有紧密联系。[page]
7)Y微缺失的临床含义
没有人报道携带Y微缺失的男人有畸形存在，更多的报道为异常的生精功能。因为只有一条Y染色体，所以推断Y微缺失将传递给男孩。在正常人群中的较少见的可能原因是这些精子参数差的患者如果不通过ICSI技术成为孩子父亲的可能性较少。只有8个这类个例报道，目前尚需要更多的资料证实，携带Y微缺失的低精子参数的父亲通过ICSI技术出生的男孩的精子参数同样较差，这些男孩需长期随访。
8)Y微缺失检测
目前Y微缺失检测使用广泛，由于缺乏标准化的实验方法，对报道的结果较难作直接比较。一些中心研发出一种扫描方，因组织学和DAZ缺失没有直接联系，用特殊探针检测为时尚早，目前还没有发现微缺失的男性有特定的缺陷部分。比较来自欧洲28个不同实验室的报告显示用多数量的引物不能提高结果的准确性，建议标准化的出台。
Y微缺失检测在接受ICSI治疗的梗阻性无精子症患者中没有必要，因为患者的生精功能正常。对那些生精功能损伤严重的患者在接受ICSI治疗前检测Y微缺失很有必要。但这些男人和孩子生精功能损伤的可能性比外表畸形的可能更大,因而要适当考虑目前这些试验方法的费用和局限性并与这些夫妇进行商讨。不论那种可能，这些试验应予鼓励试用，实验室应参与质控计划。
男性不育症诊疗如果一个携带Y微缺失的男性和其配偶想作ICSI治疗，应被告知Y微缺失将传递给他的儿子而不是女儿，同时他们应当知道目前尚不清楚遗传Y微缺失的儿子在生育方面的影响程度，尽管有些证据认为儿子Y染色体缺失的大小可能比其父亲更大。这些夫妇还应当知道目前没有关于Y微缺失导致健康方面的资料。
9)常染色体引起的除不育外的严重表现型异常
有很多遗传学紊乱引起的除不育外的严重或一般性表现型异常(见表5)。这些病人从儿童期就被医生诊断，
5、纤维囊性基因突变和男性不育
纤维囊性病是一种致死性、常染色体隐性遗传、高加索人种最常见的遗传病，CFTR基因突变携带率4%，基因位于7号染色体的短臂上，它编码的膜蛋白的功能是离子通道，影响射精管、精囊、输精管和远端2/3附睾的形成。
6、输精管的单侧或双侧缺如、异常与肾脏畸形
双侧输精管缺如通常伴一侧肾脏缺如，可能有不同的基因突变。单侧输精管缺如的男性一般能生育，通常在行输精管切除术时发现。然而，单侧输精管缺如的患者，纤维囊性突变可能是像CBAVD一样基因疾病的基础。另外，研究发现，双侧输精管缺如、肾脏畸形的患者并无CFTR基因异常。
对于一侧输精管和/或精囊缺如而肾脏正常或双侧缺如或双侧畸形的患者，应该纤维囊性突变检查，若结果是阴性且肾脏解剖没有被显现，则需要做腹部B超检查，结果可能是一侧输精管缺如加上同侧肾脏缺如，也可能是双侧血管畸形加上肾脏畸形，如肾脏异位在盆腔。
7、目前尚不清楚的基因异常
ICSI使得以前精子生成严重受损、生育无望的患者得以生子，这也使得人们开始担心以前不会发生的畸形胎儿的出生。因为正常受精过程有女方生殖道和卵子表面对精子的选择使得有缺陷的精子淘汰，而ICSI技术则没有这些选择。从各个生殖中心的统计资料显示，通过ICSI怀孕的婴儿出生缺陷率并不比正常怀孕的要高。然而，ICSI的指征正不断扩大到应用不成熟精子，因此，还必须持续监测出生婴儿的畸形率。[page]
8、遗传咨询与ICSI
在开始前必须向不育夫妇告知ICSI出生婴儿的风险，以帮助他们选择是否决定使用ICSI技术。
可是，在夫妇双方都有基因缺陷的情况下(如纤维囊性突变)，出生婴儿可能有高达50%的几率发生纤维囊性病，从而导致早逝。因此许多医师从考虑到婴儿的利益以及整个社会的负担而认为这种情况下不宜做ICSI。如果不能达成一致的共识时，将来婴儿的利益应高于不育夫妇的利益。另外，不育夫妇可以考虑进行移植前诊断，从而只移植正常的胚胎。
9、结论
不育症的遗传学新认识以及ICSI的应用都需要临床医师和普通公众对遗传学更好的了解。随着诊断技术的完善，越来越多的基因缺陷被认识，对已知疾病的诊断越来越容易和便宜，对于某些疾病甚至有可能应用基因治疗。
10、推荐方案
对于精子生成受到损害而准备做IVF/ICSI的患者都应该进行染色体核型分析。 <<<<推荐阅读：治疗男性不育症关键是要查出病因
对于精子生成严重受损的患者，在做ICSI前做Yq微缺失检查是有必要的。但是，考虑到这些患者以及他们的男性后代除了精子生成受损外，并无其它异常，另外考虑到花费和目前检测技术的局限性，和不育夫妇协商决定是合理的。
可能的情况下，Yq微缺失检查是有必要的，实验室应注意质控。
如果男方有输精管结构异常时(CBAVD，一侧输精管缺如)，检测男女双方是否有纤维囊性突变是必要的。
如果检查发现有遗传异常和遗传性疾病时，对不育夫妇做遗传咨询是必需的。
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2013-05-23 16:02:15
