淋巴瘤的诊治指南

　　1. 定义

　　FL是惰性淋巴瘤的一种类型。FL是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中较常见的类型，在西方国家占NHL的22%~35%。在国内所占比例较西方国家偏低，占NHL的8.1%~23.5%，我国发病率有逐年增加的倾向，发病年龄较国外相对偏低。

　　FL来源于生发中心的B细胞，形态学上表现为淋巴结肿块部分保留了滤泡生长的模式，是一组包含滤泡中心细胞(小裂细胞)、滤泡中心母细胞(大无裂细胞)的恶性淋巴细胞增生性疾病。在镜下FL有时可以合并有弥漫性的成分出现，根据滤泡成分和弥漫成分所占的比例不同可以将FL分为：①滤泡为主型(滤泡比例>75%);②滤泡和弥漫混合型(滤泡占25%~75%);③弥漫为主型(滤泡比例<25%)。

　　2. FL的诊断、分期、预后及鉴别诊断

　　2.1 诊断

　　主要基于包括免疫组化检查的病理组织形态学，必要时参照流式细胞术以及细胞遗传学检查结果。

　　FL具有特征性的免疫表型，细胞表面表达泛B细胞的标记，可以表达表面免疫球蛋白(IgM+/->IgD>IgG>IgA)，B细胞相关抗原：CD19+、CD20+、CD22+、CD10+、bcl-2+、CD23+/-、CD43-、CD5-、cyclinD1-。少数患者可以出现CD10-或bcl-2-、分子遗传学检测可有bcl-2重排，细胞遗传学或荧光原位杂交(FISH)检测t(14;18)对于协助诊断非常有益。

　　根据WHO淋巴瘤分类方法，FL进一步可以分为1~3级。

　　1级：每个高倍镜视野内中心母细胞个数0~5个;

　　2级：每个高倍镜视野内中心母细胞个数6~15个;

　　3级：每个高倍镜视野内中心母细胞个数>15个(其中，仍保留少数中心细胞者为3a级;成片中心母细胞浸润，不见中心细胞者为3b级)。

　　在西方国家1级FL占所有NHL比例为20%~25%，2级FL所占比例为5%~10%，3级FL所占比例为5%左右。1~2级FL患者临床表现为惰性过程，而3级FL患者临床表现为侵袭性，故FL 1~2级患者按惰性淋巴瘤治疗，而FL 3级患者则按DLBCL治疗。目前FL 3a和3b患者临床治疗效果相似，治疗若干年后部分FL患者可转化为侵袭性淋巴瘤，主要为侵袭性DLBCL，预后更差。

　　2.2 检查、分期及预后

　　FL的诊断性检查类似于其他惰性淋巴瘤的检查，必要的检查包括：全身体格检查，尤其注意浅表淋巴结是否有肿大，肝、脾是否肿大，一般状态;实验室检查包括全血细胞检查、血生化检查、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平以及乙型肝炎、丙型肝炎、HIV相关检测，常规推荐颈、胸、腹、盆腔CT检查，骨髓活检+涂片检查。PET/CT可能检查出一些隐匿性病灶，因此有一定价值。

　　对FL患者预后的预测，最常见的有FL国际预后指数(Follicular Lymphoma International Prognosis Index，FLIPI)预后标准。FLIPI是从1985年至1992年期间确诊的4167例FL患者的诊断特征分析得出5个不良预后指征，包括年龄≥60岁、Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期、HBG<120g/L、血清LDH>正常值范围上限、受累淋巴结≥5个。每个指征得1分，根据得分多少，将FL患者分为低危、中危、高危3个危险组。根据FLIPI评分，3组患者的生存期可截然分开(表1)。最近随着抗CD20单抗治疗FL应用的日益普遍，有些学者建议采用修改后的FLIPI2作为临床评价预后的工具。FLIPI2包括以下因素：β2微球蛋白>正常值范围上限、淋巴结最大径>6cm、骨髓受侵犯、HGB<120g/L、年龄>60岁。但FLIPI2尚未被广泛接受成为评价患者预后的工具。

　　2.3 鉴别诊断

　　根据典型的组织学形态和特征性的免疫表型(CD20+、CD10+、bcl-2+、CD23+/-、CD43-，CD5-和cyclinD1-)，FL的诊断一般不难(表2)，但需与反应性滤泡增生、结节性套细胞淋巴瘤或小淋巴细胞淋巴瘤相鉴别。CD5-和CD43-在鉴别诊断慢性淋巴细胞白血病以及套细胞淋巴瘤时非常有用。而CD10的表达在FL和边缘区淋巴瘤的鉴别诊断中非常有用。70%~95%的FL患者存在t(14;18)染色体的异位，以致存在于18q21的bcl-2基因移位至免疫球蛋白重链启动子所在的14q32，导致bcl-2蛋白过表达，而bcl-2蛋白具有抗细胞凋亡的作用。因此通过FISH检测t(14;18)或免疫组化检测bcl-2表达情况可以鉴别肿瘤性的滤泡和反应性的滤泡增生。值得注意的是，t(14;18)并不是FL特有的，约20%的DLBCL患者也可出现t(14;18)。

　　3. 治疗

　　3.1 治疗指征

　　对于I~Ⅱ期的FL患者目前认为主要通过放射治疗是可以治愈的，因此应尽早给予放射治疗或放疗联合全身免疫化疗。

　　对于Ⅱ期伴有腹部包块和Ⅲ~Ⅳ期的患者，目前普遍认为全身化疗仍不可治愈这部分患者，而且部分患者病变进展缓慢，相当长时间不接受治疗亦可保持良好健康状态，故一般认为这些患者应该具备以下治疗指征才给予治疗：①符合临床试验标准;②有B症状;③有终末器官损害风险;④淋巴瘤继发的血细胞减少;⑤巨大肿块;⑥持续肿瘤恶化;⑦患者意愿。这些患者应给予治疗，否则可采取观察和等待的策略。

　　有多项临床研究评价了观察和等待策略与早期化疗在无症状、晚期、低肿瘤负荷的惰性淋巴瘤患者中的作用，均提示延迟治疗至肿瘤进展，出现治疗指征才开始治疗并不影响患者的临床过程和疗效。因此，早期常规化疗不能改善Ⅲ、Ⅳ期FL患者的生存。在2010年ASH年会上KM Ardeshna等报道早期应用利妥昔单抗诱导加2年维持治疗与观察等待在初治晚期FL患者的临床随机对照研究的初步结果，利妥昔单抗诱导加维持治疗不仅可提高近期疗效，而且可延长至下次治疗的间隔时间和无进展生存(PFS)，但目前尚未看到总体生存(OS)的差异。

　　3.2 治疗前的评估

　　治疗前必须进行以下检查项目：①病史;②体格检查：注意淋巴结累积区域，包括韦氏环和肝、脾大小;③体能状态：④B症状;⑤全血细胞计数、生化常规;⑥颈、胸、腹、盆CT;⑦乙型肝炎病毒相关检测;⑧骨髓活检和涂片;⑨常规心电图检测。

　　特殊情况下检测超声心动图(LVEF)、PET/CT、β2-微球蛋白、尿酸、血清蛋白电泳和(或)免疫球蛋白定量、丙型肝炎相关检测。

　　3.3 I~Ⅱ期FL患者的一线治疗

　　除FL 3级患者通常按照DLBCL的治疗策略来处理外，对于1级和2级的I~Ⅱ期FL患者标准的治疗方案，目前已有足够的证据支持侵犯野放射治疗(involved field radiation therapy，IFRT)可作为合适的治疗选择。

　　文献报道放疗局部控制率可达95%。患者单用放疗能取得很好的长期生存率，Petersen等报道IFRT治疗I~Ⅱ期FL患者，5年和10年OS率分别为79%和62%，5年和10年无病生存(DFS)率分别为56%和41%。MacManus等报道放疗(大部分侵犯野或扩大野)治疗177例I~Ⅱ期FL患者，5、10、15、20年无复发生存(RFS)率分别为55%、44%、40%和37%。中位生存时间13.8年。对I~Ⅱ期FL患者，放疗是否加全身辅助化疗，目前仍有争议。有学者报道放疗加上全身化疗能改善生存，然而M.D.Anderson癌症中心的一项前瞻性随机研究结果却显示，在放疗基础上加用CHOP方案辅助化疗并未改善低度恶性淋巴瘤患者的DFS。

　　基于上述数据，2011年第1版NCCN指南推荐对于不伴巨块的局限期(Ann Arbor I~Ⅱ期)患者，局部区域性放疗(24~30Gy，有选择的巨块或肿瘤消退缓慢的患者适当增加放射剂量)是首选的治疗，此外NCCN指南还将利妥昔单抗联合或不联合化疗或放疗作为备选治疗之一。

　　如果FL患者IFRT的不良反应超过了潜在临床获益时，应该考虑观察等待。对于I~Ⅱ期高肿瘤负荷或FLIPI中、高危(>1分)患者，可一线选择放疗联合免疫化疗，治疗后5年内每3~6个月随访，5年无失败生存(FFS)和OS率分别为55%~65%和70%~75%，复发患者再根据病变范围和患者情况，参照Ⅲ~Ⅳ期FL患者选择治疗。

　　3.4 Ⅲ~Ⅳ期FL患者的一线治疗

　　与I~Ⅱ期FL患者不同，Ⅲ~Ⅳ期FL患者仍普遍被认为是不可治愈的(incurable)疾病，如果患者无治疗指征，可采取观察等待的策略。对于有治疗指征的Ⅲ~IV期FL患者，目前可选择的治疗方案较多。总的原则是根据患者年龄、全身状态、合并症和治疗目标，高度个体化地选择治疗方案。

　　免疫化学治疗是目前国内外最常选择的治疗模式，在多种联合化疗方案中，加用利妥昔单抗均显著提高患者总缓解率、缓解持续时间和PFS，有些研究已显示OS获益，一项最新的Meta分析显示利妥昔单抗可提高采用各种常规联合化疗患者的OS。研究表明：无论是使用CHOP方案、CVP方案，还是氟达拉滨单药或以氟达拉滨为基础的联合方案，加上利妥昔单抗，均明显改善了患者的预后。因此，对于体质好、相对年轻的患者，建议选用联合化疗加利妥昔单抗。目前尚未能证实哪一个诱导免疫化疗方案更好。

　　对于年老虚弱不能耐受联合化疗的患者，一线可选用单药利妥昔单抗、单药化疗、利妥昔单抗联合单药化疗或放射免疫治疗(RIT)，利妥昔单抗一线单药治疗FL患者缓解率为50%~60%，完全缓解(CR)率30%，缓解时间较长，不良反应轻。氟达拉滨单药治疗惰性淋巴瘤有效率在60%~70%之间，CR率30%~37%。如果年老和体弱患者经上述治疗，全身情况明显改善，亦可酌情选择利妥昔单抗加联合化疗的治疗模式。

　　3.5 复发FL患者的治疗

　　无论采用何种诱导免疫化疗，患者经过一段缓解期后均可能出现复发，由于FL患者诊断多年后可转化为更具侵袭性的其他类型NHL，因此在复发性FL患者开始治疗前，均应重新活检。复发、难治性FL患者的标准治疗目前未完全统一，挽救治疗方案的选择取决于既往方案的疗效、缓解时间、患者年龄、身体状态、复发时的病理类型以及治疗目标。对于一线治疗后长期缓解且无转化的复发患者，可重新使用原方案或选用其他一线方案。对于早期复发(<12个月)的患者，可选用非交叉耐药的方案治疗(如CHOP样方案治疗后复发可选用含氟达拉滨的方案为挽救方案)。利妥昔单抗治疗复发FL患者的有效率仍可达45%左右，CR率6%，利妥昔单抗联合化疗有效率更高。挽救化疗方案可选的包括CHOP、氟达拉滨为基础的方案、CVP、RIT等。

　　3.6 FL患者的维持治疗

　　FL患者病史长，进展缓慢，对各种治疗比较敏感，故诱导缓解后适合维持治疗。迄今，无论一线治疗后或复发再次诱导缓解后的FL患者，Meta分析结果已证明利妥昔单抗单药维持治疗可改善其远期生存。

　　最近发表的PRIMA临床研究显示，对化学免疫诱导治疗后有效的1018例初治FL患者接受利妥昔单抗维持治疗后，较观察组能显著延长PFS(维持组和观察组3年PFS率分别为74.9%和57.6%)，而两组OS率无显著差异，仍需等待进一步的随访结果。基于上述临床研究的结果，2011年NCCN指南第2版以1类证据的级别推荐在一线或二线诱导治疗缓解后FL患者，接受利妥昔单抗维持治疗，利妥昔单抗375mg/m2，每2~3个月重复1次，共维持治疗2年。应注意维持治疗后可能会增加患者感染的机会，尤其是乙肝患者应密切随访观察。

　　3.7 转化性FL患者的治疗

　　据文献报道20%~70%的FL患者在整个临床过程中可以转化为其他更具侵袭性的淋巴瘤，其中以DLBCL最为常见，年发生率为2%~3%，持续至少15年，以后转化风险下降，且转化不受FL患者曾经是否接受治疗所影响。转化后的患者大部分预后差，中位生存时间为10~18个月。FDG-PET扫描中不均一的摄取、SUV值高可提示转化，但最终仍需病理活检加以证实。

　　目前转化性FL患者尚无标准的治疗措施，可采用转化后的侵袭性淋巴瘤的治疗方案。既往只接受过温和化疗或未接受过化疗的患者可选择蒽环类为基础的联合化疗±放疗或化疗±利妥昔单抗，且转归较好。如果患者既往已接受反复强烈化疗，则考虑RIT或IFRT可能是主要治疗选择，这部分患者预后很差，亦可建议参加临床试验;如果化疗敏感，再次缓解后应考虑给予造血干细胞移植，特别是自体造血干细胞移植(AHSCT)。

　　3.8 造血干细胞移植

　　AHSCT支持下的大剂量化疗(HDC)在Ⅲ~Ⅳ期FL患者中的治疗作用目前仍有争议，一部分临床研究显示，与干扰素维持相比，一线CHOP样方案诱导缓解后再予以AHSCT巩固治疗能显著延长PFS，而其他的研究却显示一线诱导缓解后再行HDC/AHSCT巩固治疗的患者较对照组并无获益。主要问题是AHSCT后复发率仍较高，未出现生存平台期，且目前尚缺乏AHSCT和免疫化学治疗Ⅲ~Ⅳ期FL患者相比较的明确数据。不少的研究结果显示，患者首次缓解后给予AHSCT作用不大，多次复发后再考虑比较合适。对于FLIPI评分为高危的Ⅲ~Ⅳ期FL患者，多次复发后化疗仍然敏感者，应鼓励患者参加此类临床研究。此外，随着异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的不断进步，清髓性或非清髓性allo-HSCT对部分患者亦已初步显示出长期的生存获益，但目前仅适用于少数研究患者。

　　附录：FL主要治疗方案介绍

　　1.一线治疗方案

　　单药：Chlorambucil 4mg/m2第1天，每28d重复;CTX 100mg/m2，每日1次;根据血常规和病情需要进行剂量调整。

　　R-CHOP：CTX 750mg/m2第2天;ADM 50mg/m2第2天或(Epirubicin 60mg/m2第2天，THP 50mg/m2第2天);VCR 1.4mg/m2第2天(VCR单次最大剂量2mg);PND 100mg/m2第2~6天;利妥昔单抗375mg/m2第1天，每3~4周重复，8R-6CHOP。

　　R-CVP：CTX 750mg/m2第1天;VCR 1.4mg/m2第1天;PDN 40mg/m2第1~5天;利妥昔单抗375mg/m2第1天;每21d重复，8R-6CVP。

　　F-R：氟达拉滨25mg/m2第1~5天;利妥昔单抗375mg/m2第1天;每28d重复。

　　FND-R：氟达拉滨25mg/m2第2~4天;米托蒽醌10mg/m2第2天;地塞米松20mg第2~6天;利妥昔单抗375mg/m2第1天;每28d重复，注意事项：预防性抗卡氏肺囊虫病治疗。

　　2.一线治疗后巩固或维持治疗

　　免疫化疗缓解后采用利妥昔单抗维持治疗，利妥昔单抗375mg/m2，每2~3个月重复1次，共2年。注意事项：诱导治疗后疗效为CR/CRu/PR的患者进入维持治疗，维持治疗期间可能会出现低免疫球蛋白血症，停用利妥昔单抗会自行恢复。

　　3.二线治疗方案FCM-R(NCCN指南选择)

　　氟达拉滨25mg/m2第2~4天;CTX 200mg/m2第2~4天;米托蒽醌8mg/m2第2天;利妥昔单抗375mg/m2第1天;每28d重复。注意事项：预防性抗卡氏肺囊虫病治疗;化疗后行RIT。

　　4.二线维持治疗方案

　　利妥昔单抗375mg/m2，每2~3个月重复1次，共2年。注意事项：诱导治疗后CR/PR的患者进入维持治疗。

　　霍奇金淋巴瘤的治疗

　　在我国，霍奇金淋巴瘤占淋巴瘤的9%～10%，是一组疗效相对较好的恶性肿瘤，分两大类，共五种类型，即四种经典型霍奇金淋巴瘤和一种以结节性淋巴细胞为 主的霍奇金淋巴瘤。在经典型霍奇金淋巴瘤中，结节硬化型和混合细胞型最为常见，治疗方案相对简单经济，治疗效果较好，远期生存率也比较高。局限期(Ⅰ～Ⅱ 期，早期)霍奇金淋巴瘤可以选择化、放疗联合的治疗模式，也可以单纯选择ABVD方案化疗，10年生存率可达70%～80%。但早期患者如果伴有比较多的 不良预后因素，以及晚期患者，则予以BEACOPP方案为首选的一线治疗方案，必要时也可以联合放疗，10年生存率仍然可以达到50%～60%。结节性淋 巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤是预后最好的淋巴瘤类型，10年的生存率达到95%，可惜的是这类淋巴瘤比较少见，在霍奇金淋巴瘤中的比例不足10%。

　　随访

　　随着淋巴瘤治疗效果的极大改善，许多患者能够长期生存、甚至结婚生育，从表面上看和普通人群没有差别，但是远期并发症和生活质量却是长期生存的淋巴瘤患者不容忽视的重要问题，如第二肿瘤、心血管疾病、不孕不育、心理障碍等。

　　淋巴瘤患者治疗结束10年后出现第二肿瘤的发病率明显高于普通人群，一线方案联合放疗的患者发生第二肿瘤的概率更 高。肺癌和乳腺癌是最常见的继发肿瘤，患者应每年进行X线胸片或CT检查。女性患者应定期自检乳腺，每年进行乳腺健康查体。接受胸部或腋窝放疗的患者，在 治疗结束后8～10年或40岁后应每年进行乳腺磁共振成像筛查。

　　一些抗肿瘤药物和纵隔放疗可产生心脏毒性作用，幸存者出现症状或发生致死性心脏病的风险显著增加，并且大多数患者同 时具有其他的心脏病危险因素。因此，对于血压和血脂异常的患者应进行积极地监测和治疗。出现进行性疲乏或胸痛症状的患者应进行心血管专科检查。对于妊娠的 女性患者，由于心脏压力显著增加，应进行心功能监测。

　　约50%长期生存的淋巴瘤患者可合并甲状腺功能异常，尤其是曾接受颈部和上纵隔放疗的女性患者发病率更高。最常见的 是甲状腺功能低下，甲状腺功能亢进及甲状腺良、恶性结节也较常见，并与放射剂量有关。因此，对治疗后的淋巴瘤患者应每年进行甲状腺功能检测，异常者应常规 给予激素替代治疗，甚至可能需要终生服药。

　　盆腔放疗及烷化剂、丙卡巴肼化疗对性腺的毒副作用极大，尤其是处于青春期的患者更为敏感脆弱，可导致患者性腺功能低下和不孕不育。

　　因此，建议淋巴瘤幸存患者定期到专业肿瘤医院进行随访并持续终生。[1-2]

　　预防

　　目前尚未完全发现淋巴瘤的明确病因，较为公认的是某些感染因素可能与某些类型淋巴瘤的发病有关。例如，人类免疫缺陷病毒(艾滋病病毒)感染患者最常罹患的恶 性肿瘤就是淋巴瘤，发病率比普通人群高60～100倍;霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和鼻NK细胞淋巴瘤的发病可能与EB病毒感染有关;HTLV?1病毒与 成人T细胞淋巴瘤/白血病密切相关;幽门螺杆菌是胃MALT淋巴瘤的可能病因;丙型肝炎病毒与脾淋巴瘤相关;鹦鹉衣原体感染与眼附属器淋巴瘤的发生相关。

　　机体免疫功能异常、自身免疫性疾病、器官移植后长期大量应用免疫抑制药物、老龄化很可能是近年来淋巴瘤发病率明显增 加的重要原因。放射线、杀虫剂、除草剂、染发剂、重金属、苯等物理因素和化学品也可能与淋巴瘤的发病相关。目前尚未发现淋巴瘤有非常明显的遗传倾向和家族 聚集性。

　　虽然有的家庭可能出现不止一个淋巴瘤患者，但是目前尚未发现淋巴瘤有非常明显的遗传倾向和家族聚集性，这与家族性乳 腺癌、结肠癌是完全不同的概念。此外，如上文所述，虽然淋巴瘤的发病原因很可能与部分细菌病毒有关，但是肿瘤发生的机制非常复杂，感染只是其中一个外在因 素，目前也没有发现淋巴瘤有传染的倾向性和群发性。因此，作为淋巴瘤患者的亲属，淋巴瘤的发病风险并不会明显高于普通人群。

　　但是，如果接受过大剂量、多疗程化疗，尤其是某些影响生殖功能的药物，建议患者在治疗期间避免生育;为了孩子的健康和家庭的幸福，也建议在治疗结束3年后再考虑生育。

　　减少环境污染、保持良好的生活习惯、对机体的某些慢性炎症性疾病及时治疗、改善机体的免疫功能，不仅可能减少淋巴瘤的发病率，也是减少其他恶性肿瘤发病率的共同原则。
 

“本指南由特约医生供稿,请谨慎参阅. ”

2013-03-29 14:11:04