自身免疫性肝病
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英文名：
ALD
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其他名称：
肝硬变
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传染性：
否
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传播途径：
否
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多发人群：
青少年
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医保：
是
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病因：
潜在的激发因素
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症状：
黄疸、发热、皮疹
自身免疫性肝病是一种特殊类型的慢性肝病，其性别、年龄分布与红斑狼疮相似，且常伴有肝外症状，甚至可见“狼疮”现象，因而推测其发病与自身免疫有关。自身免疫性肝病临床上最典型的包括：自身免疫性肝炎和原发性胆汁性肝硬化。
自身免疫性肝炎是由自身免疫反应引起的肝脏慢性炎症。肝组织改变与慢性病毒性肝炎相一致，但血清病毒标志物阴性。临床上有自身免疫的各种表现，如黄疸、发热、皮疹、关节炎等各种症状，并可见高γ-球蛋白血症，血沉加快，血中自身抗体阳性。
迄今，自身免疫性肝炎的发病机制仍未完全明了。近年的研究认为自身免疫性肝炎的发病因素与人类白细胞抗原有关。
本病的肝外表现有：(1)对称性、游走性关节炎，可反复发作，无关节畸形;(2)低热、皮疹、皮肤血管炎和皮下出血;(3)内分泌失调、痤疮、多毛、女性闭经、男性乳房发育、甲状腺功能亢进症、糖尿病等;(4)肾小管性酸中毒、肾小球肾炎;(5)胸膜炎、间质性肺炎、肺不张、纤维性肺泡炎;(6)溃疡性结肠炎、干燥综合征。
1. 原发性胆汁性肝硬化 与AIH在临床症状和实验室检查方面有相似之处，但多见于中年女性，以乏力、黄疸、皮肤瘙痒为主要表现，肝功能检查碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶明显增高，血清总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白可增高，免疫球蛋白以IgM增高为突出。血清抗线粒体抗体M2为疾病特异性抗体，病理上出现胆管上皮损伤炎症、胆管消失及汇管区肉芽肿有助于该病的诊断。
2. 原发性硬化性胆管炎 是以肝内、外胆道系统广泛炎症和纤维化为显著特点，多见于中青年男性，常伴溃疡性结肠炎，84%的患者ANCA阳性，但不具特异性。胆管造影可见肝内外胆管狭窄与扩张相间而呈串珠状改变，诊断需除外肿瘤、结石、手术、外伤等继发原因，病变仅累及肝内小胆管时诊断需靠组织学检查，典型改变为纤维性胆管炎。
3. 急、慢性病毒性肝炎 也可发生高球蛋白血症和出现循环自身抗体, 但抗体滴度较低并且持续时间短暂, 检测血清病毒抗原、抗体对鉴别很有帮助。
4. 酒精性脂肪性肝炎 有饮酒史，多以血清IgA水平升高为主，虽可出现ANA和SMA阳性, 但一般滴度较低，且很少出现抗LKM1和PANCA阳性。
5. 药物性肝损害 多有服用特殊药物史，停药后肝脏异常可完全消失，一般不会发展为慢性肝炎，病理组织学检查出现小叶或腺泡区带的坏死、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、肉芽肿型肝炎、肝细胞脂肪变等能提示药物性肝损害。但须注意有些药物可诱发自身免疫反应，临床表现及实验室检查与AIH极为相似，鉴别需依靠病理学以及停药后的病情缓解或恢复等。
药物治疗
AIH治疗的主要目的是缓解症状，改善肝功能及病理组织异常，减慢向肝纤维化的进展。单独应用糖皮质激素或联合硫唑嘌呤治疗是目前AIH的标准治疗方案。
1.治疗指征：
(1)一定指征 血清AST≥10倍正常值上限，或血清AST≥5倍正常值上限伴γ-球蛋白≥2倍正常值上限;组织学检查示桥接坏死或多小叶坏死。
(2)相对指征 有乏力、关节痛、黄疸等症状，血清AST和(或)γ-球蛋白水平异常但低于一定指征标准，组织学检查示界面性肝炎。
2.初始治疗方案
(1)单用强的松疗法 适合于白细胞明显减少、妊娠、伴发肿瘤或硫嘌呤甲基转移酶缺陷者，或仅需短程治疗者(≤6个月)。第一周：强的松60mg/d;第二周：40mg/d;第三周：30mg/d;第四周：30mg/d;第五周起：20mg/d，维持到治疗终点。
(2)强的松与硫唑嘌呤联合疗法 适用于绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、心理不稳定或有高血压者。强的松剂量为第一周：30mg/d;第二周：20mg/d;第三周：15mg/d;第四周：15mg/d;第五周起：10mg/d。第一周开始即同时服用硫唑嘌呤50mg/d，维持到治疗终点。
3.初始治疗的终点及对策 成人AIH应持续治疗至缓解、治疗失败、不完全反应或发生药物毒性等终点(见表3)。90%患者开始治疗2周内血清转氨酶、胆红素和γ-球蛋白水平即有改善, 但组织学改善滞后3~6个月，所以通常需要治疗12个月以上才可能达到完全缓解。尽管有些患者停止治疗后仍可持续缓解, 多数患者需要维持治疗以防止复发。
4.复发及其对策 复发指获得病情缓解并停药后转氨酶再次升高超过正常上限值3倍和/或血清γ-球蛋白水平超过2 000mg/dL。一般在停药后的2年内发生。复发的患者进展为肝硬化、发生消化道出血及死于肝功能衰竭的危险性更高。对首次复发者可重新选用初治方案，但复发至少2次者则需调整治疗方案，原则是采用更低剂量以及更长时间的维持治疗，以缓解症状并使转氨酶控制在正常值5倍以下。一般在采用泼尼松诱导缓解后每月减量2.5 mg，直至保持上述指标的最低剂量(多数患者的最低平均剂量为7.5 mg/d)后进行长期维持治疗。为避免长期应用糖皮质激素的不良反应,也可在病情缓解后将泼尼松在每月减量2.5 mg的同时增加硫唑嘌呤每天2 mg/kg，直至将泼尼松撤除单独应用硫唑嘌呤的最低维持量。此外也可采用联合治疗的最低剂量。
5.替代治疗 在高剂量糖皮质激素治疗下仍无组织学缓解，或出无法耐受药物相关不良反应的患者可考虑应用其他药物作为替代方案。如环孢素A、他克莫司、布地奈德等可能对糖皮质激素抵抗的成人患者有效,对不能耐受硫唑嘌呤者可试用6-巯基嘌呤或吗替麦考酚酯。此外，也可试用熊去氧胆酸、甲氨蝶呤、环磷酰胺等，但上述药物的疗效尚需大规模临床试验加以证实。
遗传易感性被认为是主要因素,而其他因素可能是在遗传易感性基础上引起机体免疫耐受机制破坏，产生针对肝脏自身抗原的免疫反应，从而破坏肝细胞导致肝脏炎症坏死，并可进展为肝纤维化、肝硬化。
1. 抗核抗体(ANA)
ANA作为自身免疫性疾病诊断的筛查项目，在自身免疫性肝病的检测中也必不可少，但ANA并不具有诊断特异性
2. 抗平滑肌抗体(ASMA)
抗平滑肌抗体是在1965年Johnson等人在肝脏病人的血清中发现的。约有85%的I型AIH患者中可以检测到ASMA，高滴度的ASMA对I型AIH有重要的诊断意义，可与ASMA阴性的SLE相鉴别。
3. 抗肝肾微粒体抗体(LKM)
抗LKM抗体包括三种与微粒体酶细胞色素P450反应的亚型抗体，其中抗LKM-1抗体被认为是Ⅱ型AIH的特异性抗体，敏感性为90%。有发现在2%-10%的丙型肝炎患者体内也会出现该抗体阳性。
4. 抗肝细胞胞浆抗原1型抗体(LC-1)
抗LC-1抗体为AIHⅡ型的另外一个特异性抗体，其阳性率大于30%，在Ⅱ型AIH血清中可与LKM-1同时存在，自身免疫性肝病相关抗体也可单独作为诊断指标存在。该抗体的滴度与Ⅱ型AIH的疾病活动具有相关性，为AIH的疾病活动标志及预后指标。
5. 抗线粒体抗体(AMA)
AMA是一种以线粒体为靶抗原、无种属和器官特异性的自身抗体，以线粒体内膜上的2-酮酸脱氢酶复合物为靶抗原的AMA-M2亚型抗体，是PBC患者的高滴度特异性自身抗体，敏感性为95%以上，特异性为97%。
6. 抗Sp100抗体
抗Sp100抗体靶抗原为分子量100KD的可溶性酸性磷酸化核蛋白，该抗体在PBC中的特异性约为97%，其敏感性为10%~30%。抗Sp100抗体在AMA阳性的PBC患者中的阳性率(60%)明显高于AMA阴性(20%)，该抗体对AMA阴性的PBC患者的诊断具有重要价值。
7. 抗gp210抗体
抗gp210抗体的靶抗原为位于核孔复合物上的 210kD跨膜糖蛋白，该自身抗体被一致认为是PBC的高度特异性抗体。抗gp210抗体的存在及抗体滴度一般不随患者诊断的时间及临床过程而变化，但抗体阳性与阴性患者的预后有显著性差异，抗体阳性提示患者预后不良，抗gp210抗体可作为PBC患者的预后指标。
8. 抗可溶性肝抗原抗体(SLA/LP)
抗SLA/LP抗体为Ⅲ型自身免疫性肝炎(因临床表现与AIH I型相似，有时也归I型)的高度特异性抗体，AIH存在种类较多的自身抗体，但多数自身抗体并非AIH特异性抗体，抗SLA/LP抗体在AIH所有相关自身抗体中有有诊断价值。
自身免疫性肝病正日益受到临床的重视，这类疾病还能与病毒性肝炎重叠并发，一些病毒感染的血清学指标有可能掩盖已经存在的自身免疫性肝病，各个实验室也应当根据自己的标本情况研究出适合自身实验室诊断的检测模式图，对一些长期肝功能异常，免疫球蛋白增高(尤其对免疫遏制疗法有效)的慢性肝病患者应进行自身免疫性肝病的实验室诊断。其中AMA-M2、LKM-1、LC-1、Sp100、gp210、SLA六项的印迹法筛查最为常用，各实验室应尽早开展以便早诊断及时治疗。
临床表现以女性多见，主要见于青少年期。另外，绝经期妇女亦较多见。起病大多隐袭或缓慢，可有关节酸痛、低热、乏力、皮疹、闭经等。
有肝外表现，有时其他症状可掩盖原有的肝病。
本病的肝外表现有：
(1)对称性、游走性关节炎，可反复发作，无关节畸形;
(2)低热、皮疹、皮肤血管炎和皮下出血;
(3)内分泌失调、痤疮、多毛、女性闭经、男性乳房发育、甲状腺功能亢进症、糖尿病等;
(4)肾小管性酸中毒、肾小球肾炎;
(5)胸膜炎、间质性肺炎、肺不张、纤维性肺泡炎;
(6)溃疡性结肠炎、干燥综合征.
自身免疫性肝病作为一种发病机理不明的疾病与许多疾病有关联(表1)，且由于最初的临床症状与病毒性肝炎症状相似，临床上诊断比较困难。因此，准确及时地监测出自身免疫性肝病的特异性自身抗体无疑对诊断以及进一步治疗具有重要意义。
①能增强巨噬细胞功能的有。白花蛇舌草、女贞子、金银花、鸡血藤、山豆根等。
②能增强B细胞功能、提高免疫球蛋由的有。菟丝子、黄精、锁阳、仙茅等。
③能增强T细胞功能的有。黄芪、人参、党参、白术、灵芝、桑寄生等。
④能清除免疫复合物的有。生地、大黄、桃仁、红花、益母草、丹参、赤芍。
⑤能活血化淤、增强免疫功能的有。丹参、鸡血藤、桃仁、红花、郁金、葛根等。
根据血清自身抗体可将A IH分为3型，Ⅰ型AIH最为常见，相关抗体为ANA和(或)SMA;Ⅱ型A IH的特征为抗- LKM1阳性;Ⅲ型A IH的特征为血清抗- SLA /LP阳性。也有学者认为，Ⅲ型应归为Ⅰ型。各型的病因及对糖皮质激素的疗效并无明显差异，因此分型对临床指导意义不大。
1. 原发性胆汁性肝硬化 与AIH在临床症状和实验室检查方面有相似之处，但多见于中年女性，以乏力、黄疸、皮肤瘙痒为主要表现，肝功能检查碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶明显增高，血清总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白可增高，免疫球蛋白以IgM增高为突出。血清抗线粒体抗体M2为疾病特异性抗体，病理上出现胆管上皮损伤炎症、胆管消失及汇管区肉芽肿有助于该病的诊断。
2. 原发性硬化性胆管炎 是以肝内、外胆道系统广泛炎症和纤维化为显著特点，多见于中青年男性，常伴溃疡性结肠炎，84%的患者ANCA阳性，但不具特异性。胆管造影可见肝内外胆管狭窄与扩张相间而呈串珠状改变，诊断需除外肿瘤、结石、手术、外伤等继发原因，病变仅累及肝内小胆管时诊断需靠组织学检查，典型改变为纤维性胆管炎。
3. 急、慢性病毒性肝炎 也可发生高球蛋白血症和出现循环自身抗体, 但抗体滴度较低并且持续时间短暂, 检测血清病毒抗原、抗体对鉴别很有帮助。
4. 酒精性脂肪性肝炎 有饮酒史，多以血清IgA水平升高为主，虽可出现ANA和SMA阳性, 但一般滴度较低，且很少出现抗LKM1和PANCA阳性。
5. 药物性肝损害 多有服用特殊药物史，停药后肝脏异常可完全消失，一般不会发展为慢性肝炎，病理组织学检查出现小叶或腺泡区带的坏死、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、肉芽肿型肝炎、肝细胞脂肪变等能提示药物性肝损害。但须注意有些药物可诱发自身免疫反应，临床表现及实验室检查与AIH极为相似，鉴别需依靠病理学以及停药后的病情缓解或恢复等。
AIH治疗的主要目的是缓解症状，改善肝功能及病理组织异常，减慢向肝纤维化的进展。单独应用糖皮质激素或联合硫唑嘌呤治疗是目前AIH的标准治疗方案。
1.治疗指征：
(1)一定指征 血清AST≥10倍正常值上限，或血清AST≥5倍正常值上限伴γ-球蛋白≥2倍正常值上限;组织学检查示桥接坏死或多小叶坏死。
(2)相对指征 有乏力、关节痛、黄疸等症状，血清AST和(或)γ-球蛋白水平异常但低于一定指征标准，组织学检查示界面性肝炎。
2.初始治疗方案
(1)单用强的松疗法 适合于白细胞明显减少、妊娠、伴发肿瘤或硫嘌呤甲基转移酶缺陷者，或仅需短程治疗者(≤6个月)。第一周：强的松60mg/d;第二周：40mg/d;第三周：30mg/d;第四周：30mg/d;第五周起：20mg/d，维持到治疗终点。
(2)强的松与硫唑嘌呤联合疗法 适用于绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、心理不稳定或有高血压者。强的松剂量为第一周：30mg/d;第二周：20mg/d;第三周：15mg/d;第四周：15mg/d;第五周起：10mg/d。第一周开始即同时服用硫唑嘌呤50mg/d，维持到治疗终点。
3.初始治疗的终点及对策 成人AIH应持续治疗至缓解、治疗失败、不完全反应或发生药物毒性等终点(见表3)。90%患者开始治疗2周内血清转氨酶、胆红素和γ-球蛋白水平即有改善, 但组织学改善滞后3~6个月，所以通常需要治疗12个月以上才可能达到完全缓解。尽管有些患者停止治疗后仍可持续缓解, 多数患者需要维持治疗以防止复发。
4.复发及其对策 复发指获得病情缓解并停药后转氨酶再次升高超过正常上限值3倍和/或血清γ-球蛋白水平超过2 000mg/dL。一般在停药后的2年内发生。复发的患者进展为肝硬化、发生消化道出血及死于肝功能衰竭的危险性更高。对首次复发者可重新选用初治方案，但复发至少2次者则需调整治疗方案，原则是采用更低剂量以及更长时间的维持治疗，以缓解症状并使转氨酶控制在正常值5倍以下。一般在采用泼尼松诱导缓解后每月减量2.5 mg，直至保持上述指标的最低剂量(多数患者的最低平均剂量为7.5 mg/d)后进行长期维持治疗。为避免长期应用糖皮质激素的不良反应,也可在病情缓解后将泼尼松在每月减量2.5 mg的同时增加硫唑嘌呤每天2 mg/kg，直至将泼尼松撤除单独应用硫唑嘌呤的最低维持量。此外也可采用联合治疗的最低剂量。
5.替代治疗 在高剂量糖皮质激素治疗下仍无组织学缓解，或出无法耐受药物相关不良反应的患者可考虑应用其他药物作为替代方案。如环孢素A、他克莫司、布地奈德等可能对糖皮质激素抵抗的成人患者有效,对不能耐受硫唑嘌呤者可试用6-巯基嘌呤或吗替麦考酚酯。此外，也可试用熊去氧胆酸、甲氨蝶呤、环磷酰胺等，但上述药物的疗效尚需大规模临床试验加以证实。
