2013-03-15 求医网
乐卫东访谈 运动障碍疾病之帕金森病
专家简介
乐卫东教授系国内(上海第二医科大学著名的神经病学家周孝达教授和神经药理学家金国章院士)培养的首批神经病学博士，在美国著名的贝勒医学院从事神经病学研究20余年，在多巴胺神经元发育基因调控，胚胎干细胞向多巴胺神经元定向分化的研究，神经退行性疾病统疾病的发病机制及帕金森病生物学标记及靶向治疗研究，蛋白质的降解与神经退行性疾病等方面有着较深造诣，并取得国际公认的重要成就。
记者：为什么中国人帕金森病病人会占据如此大的比重?
乐卫东：这是对未来中国帕金森患病情况的一种推测。根据国际流行病学研究报告来看， 60岁的老年人患帕金森的比率1.5%， 80岁患病比例就到了8%左右，到了90岁，这个比率就更高。不过，从张振新教授他们所做的流行性疾病的调查报告来看，与其他发达国家相比，中国的发病率与欧美国家相差并不大。我认为这主要是中国人口基数大，人口老年化大趋势所致。另外，这可能与环境的污染也有一定关系。
据流行性疾病调查报告显示，环境因素的确与帕金森病发病存在一定的关系。是不是直接相关目前并不清楚。大家也在寻找哪些环境因素导致帕金森病，包括我们实验室也在从事相关研究，我们常用的杀虫剂、除草剂等农药，以前含铅的油漆、锰等重金属、有机溶剂、汽车尾气等都是引起帕金森病的危险因子，这需要大家引起重视。
记者：有没有遗传方面的因素?
乐卫东：总体来看，帕金森患者直接的遗传因素大约占到了10%，间接的遗传因素，比如说多态性等，就不好说。中国因遗传获病，相较与国外一个明显的特点是有家族史的，比如说直系的家族史，发病率要少一些。
记者：帕金森病的具体发病机制是什么?[page]帕金森病的具体发病机制是什么?[/page]
帕金森病的具体发病机制是什么?
乐卫东：人类对其帕金森症的研究已经有一百多年的历史。在人类认识帕金森病的历史中有几次重要的里程碑。
早在1817年，英国医生帕金森，通过6个病人观察到这种疾病，那时被称为震颤麻痹(国内依然有一些医院、诊所这样称呼这种疾病)。
20世纪初，德国lewy医生发现帕金森病人脑子里面有不少小体，我们叫做包涵体，也就是我们现在熟悉的Lewy小体。Lewy小体的发现被认为是一个重要里程碑。
50-60年代，科学家发现帕金森病人脑里面如果缺少多巴胺，就会患帕金森病。从那以后，多巴胺与帕金森病被直接的联系起来。
到80年代早期，美国加州医生William Langston等发现，这种疾病不仅在老年人中存在，在青年人身上也有。经调查后发现，这些青年在年少时就开始吸食毒品，并自己制作毒品吸食。在制作过程中存在一种甲苯基四氢基吡啶(MPTP)的物质，吸食后导致了帕金森病。这在当时引起了轰动，当时人们认为这是帕金森病的根源。其实，这只是一个小样本事件。后来进一步发现MPTP在单胺氧化酶的催化下形成MPTP Plus，MPTP Plus很容易与多巴胺的转运体一起进入线粒体中，线粒体如同我们体内的发电厂，它们一罢工，神经细胞就没有能量，进而破坏了神经元细胞。之前我们提到环境污染中的杀虫剂等也具有类似MPTP的结构，可以导致神经细胞的变性。不过，具体变性的机制仍在研究中。
早期认为帕金森与遗传的关系不大，直到人们发现一对在不同环境中生活的双胞胎都患有帕金森病以后，这说明它是与遗传相关的。到80年代末，帕金森疾病遗传分析的工作就陆续的开展起来。研究过程中，研究者在3个家系里找到了α-synuclein(α-synuclein在许多神经变性疾病原因中起到决定性作用)的基因突变。到目前为止，这种突变也仅在7个家系里面找到，很少见。α-synuclein的发现说明了一部分帕金森病人是先天遗传的。另外，作为lewy小体的主要成分，这与之前的多巴胺联系起来就显得很重要，现在将黑质多巴胺能神经元缺失和lewy小体的形成被认为是帕金森病的重要特征。至今已发现至少16个基因缺陷与帕金森病有关。
最近5-6年，德国braak教授做了几百个帕金森病患者的大脑切片，他发现这个疾病最原始的发病点其实不在中脑。他在肠道的神经丛、迷走神经等处也发现了lewy小体。进一步观察发现，身体从上到下存着大量的lewy小体，很多病人在运动障碍之前就伴有嗅觉障碍、肠道障碍，睡眠障碍等。只是它们不太影响正常生活。等你感觉到“震颤”时，可能已经晚了，它已经影响到中脑，后期还会有认知障碍。现在来看，这个疾病一开始从周围神经丛，然后到脑干，最后到大脑皮层。因此，它是一个进展型的疾病。
关于帕金森病的发病机理，现在一个比较新的假说认为蛋白降解系统出现问题导致了帕金森病。所谓蛋白降解系统有些类似于我们城市里的清洁工。正常情况下，市民日常生活垃圾、城市街道的清洁都离不开清洁工人起早贪黑的劳作，如果哪天清洁工罢工了，那么垃圾就会囤积发臭，城市里就会臭气熏天。人体内的蛋白降解系统就如同城市里面的清洁工，它清除细胞产生的代谢废物，保持细胞机体的正常运转。如果蛋白降解系统出现了问题，那么未被处理的代谢物会在细胞内囤积，进而导致我们细胞变性和死亡。
记者：您从事帕金森病等神经退行性疾病的病理生理机制研究长达25之久，你们主要做了哪些方面的工作?
乐卫东：一开始，我在仁济医院周孝达教授和中科院药物研究所金国章院士的指导下从事了帕金森病的临床和药理研究。这些年一直从事这方面的工作。早期我们分离原代的神经元细胞，建立多巴胺细胞株，提纯神经营养因子修复多巴胺神经损伤;我们发现帕金森病患者中脑100%的都存在炎症细胞浸润，我们通过抑制炎症可以减少神经损伤，可见免疫系统也参与到其中;之后我们在帕金森病神经保护方面做了大量工作。
最近，我们集中于寻找调节中枢多巴胺神经细胞发育分化和变性的基因和分子通路，有一些新发现。 此外，我们在蛋白降解系统方面我们也做了大量工作，发现帕金森病有蛋白降解的缺陷;基因突变和常用的杀虫剂和除草剂可导致蛋白降解系统的功能丧失，从而产生神经细胞变性和帕金森病。
当然，这个疾病很复杂，我们在认识他的过程中，学到了很多东西，但是真正理解帕金森病要走很长的路。
记者：对于帕金森的治疗，现在是否存在比较有效的治疗方式方法?[page]对于帕金森的治疗，现在是否存在比较有效的治疗方式方法?[/page]
对于帕金森的治疗，现在是否存在比较有效的治疗方式方法?
乐卫东：从上世纪60年代开始，各种治疗方式方法就一直在不断的更新。目前来看，药物治疗方面，左旋多巴类药物治疗依然是最好的，特别是针对运动障碍类疾病。一些辅助型的药物，比如说，多巴胺受体激动剂也可以起到很好的效果。另外，还有一类增强左旋多巴功效的药物，包括单胺氧化酶抑制剂等。这些都是对症治疗。
80年代兴起了一段时间的细胞治疗的潮流，比如说肾上腺髓质细胞移植、胎儿细胞移植以及转基因的细胞移植，包括基因治疗等。经过大量论证后，包括胚胎细胞移植治疗，现在使用的很少，发现它虽然对年纪轻的病人有一些效果，但是年纪大的效果没有显著性差异，对于年纪大的病人，并不是一个非常好的治疗方法。同时伴随一定的风险。
记者：干细胞移植治疗帕金森病，现在国内是否可行？
乐卫东：目前为止，干细胞移植治疗帕金森病在美国等发达国家也只是处于试验阶段，离临床还有一段距离。干细胞之所以被大家所看好是因为其多能性。我们可以通过培养干细胞，将其分化为多巴胺细胞来进行治疗。但是其存在的问题也非常大，一方面是伦理的问题，干细胞从哪里来?另外，不是所有的细胞都能扩增变成多巴胺细胞，少数未分化的细胞可能会形成畸胎瘤。这也是干细胞移植治疗普遍担心的问题：大部分细胞分化后可生成需要的细胞和组织，但是少数未分化的细胞呢?它们就有形成畸胎瘤的可能性，一旦将细胞移植过去形成畸胎瘤，那不得了。所以说，这个不能乱用的。
近期，我们在这方面有全新的突破。我们本月发表在Stem Cells的研究成果[Stem Cells. 2011 Nov 30]初步解决了这个问题。通过在干细胞的分化的过程中加一个基因开关，通过诱导表达杀死未分化细胞，而对已分化细胞不具备杀伤作用，同时不影响干细胞的分化潜能，从而解决了移植存在形成崎胎瘤的风险。当然这个实验我们仅在模式动物上展开，将来还要继续完善，希望能获得临床的应用。
总的来说，干细胞治疗前景是非常好的，但是还有很长的路要走。
(转自医脉通)
